лекарство рак

Журнал Санкт-Петербургский университет ISSN 1681-1941 / № 20 (3743), 31 октября 2006 года 1 2 С/В 3 4 5 6 С/В 7-8 9 10-11 12-13 14 - 15 16 17 18 19 20 21 22 23 C/B 24 25 26 27 ПОИСК На сайте В Яndex № 20 (3743), 31 октября 2006 года главная | оглавление | <... | ...> наука Как лечить то, что не лечится? Уникальные лекарства основаны на исследованиях иммунной системы насекомых. О том, как личинки мух помогают врачам лекарство рак больным, рассказывает Сергей Иванович ЧЕРНЫШ, доктор биологических наук, заведующий лабораторией энтомологии БиНИИ. Удивительные “козявки” Про насекомых Сергей Иванович может рассказывать часами. Он их изучает больше 35 лет. Как он говорит: “На одном стуле с 1971 года сижу...” — про свою лабораторию энтомологии, куда пришел еще на втором курсе биофака. За это время он успел узнать про мух, жуков лекарство рак бабочек столько, что ахаешь: какой любопытный мир ползающих, прыгающих лекарство рак летающих существ находится рядом с нами. Только руку протяни — или взгляд сфокусируй. Сергей Иванович ЧЕРНЫШ, доктор биологических наук, заведующий лабораторией энтомологии БиНИИ. Вы знаете, что этих “козявок” (как мы их пренебрежительно величаем) на Земле больше всего? По количеству видов (сегодня их известно около 2 млн.) насекомые — самый обширный класс. Только представьте: 90% всех живых организмов на нашей планете — это насекомые. (Тут я вспомнил книгу, поразившую меня в детстве: “Необыкновенные приключения Карика лекарство рак Вали” — про мальчика лекарство рак девочку, которые уменьшились в сотни раз лекарство рак вместе с профессором путешествуют по “джунглям” в обычной траве обычной поляны. И встречают муху размером с самолет или жука величиной с танк... Это куда интереснее голливудских инопланетных монстров, да лекарство рак познавательнее.) — А главное, насекомые — это бесконечный кладезь находок! Природа на них поставила 10 млн экспериментов, лекарство рак на всех остальных животных — от силы 1 миллион, — восхищается Сергей Иванович. — Это значит, что среди многообразия насекомых можно найти все что угодно. Простор для открытий — огромный! — Мне почему-то казалось, что насекомые — это нечто застывшее в эволюционном смысле. У собачек чуть ли не каждый год новую породу выводят, или у аквариумных рыбок. А таракан или клоп, какими были еще при динозаврах лекарство рак мамонтах, так лекарство рак сегодня такие же... — Ну что вы! Просто в каждой группе живых существ есть виды динамичные лекарство рак консервативные. Среди последних — тараканы лекарство рак клопы, о которых вы вспомнили. Но не они определяют пути развития класса. Сейчас у насекомых — самый разгар эволюции. За последние 5-10 млн лет появилось все многообразие насекомых (по меркам эволюции это небольшой срок). И класс насекомых — чрезвычайно пластичен. Вот недавний пример: после Второй мировой войны придумали инсектициды: ДДТ лекарство рак прочие. А уже через несколько лет появились расы насекомых, устойчивые к ним... Если говорить о выборе профессии, то Сергей Черныш еще в школе метался между биологией лекарство рак медициной. Объясняет просто: что может быть интереснее, чем изучать живое? Что увлекательнее, чем исследование проблем жизни лекарство рак смерти, здоровья лекарство рак болезней?.. В школе ему повезло: учительница биологии была замечательная. Конкурс на биофак ЛГУ в те годы был огромный. Чтобы поступить, нужно было сдать экзамены на все “пятерки”. И Сергей сдал! После первого курса поехал в экспедицию в Архангельскую область с ботаниками. Но лучшие друзья его были энтомологами, лекарство рак он тоже пришел сюда, в лабораторию энтомологии БиНИИ. В 1974 г. закончил биолого-почвенный факультет ЛГУ. Но увлечение медициной не забыл. И дипломную работу, лекарство рак кандидатскую, лекарство рак докторскую он писал о защите насекомых от болезнетворных факторов. Адаптация у насекомых лекарство рак человека — Этот вопрос меня всегда интересовал: каков механизм реакции насекомых на внешние повреждения? Дело в том, что реакция стресса у них — как у млекопитающих. Значит, чтобы помочь человеку, чтобы лечить человека, нужно изучать насекомых, — рассказывает Сергей Иванович. — И я исследовал, как эндокринная система насекомых отвечает на вызовы внешней среды. Единство организма, лекарство рак у нас, лекарство рак у насекомых, поддерживается центральной регуляцией — нервной лекарство рак эндокринной системами. При этом эндокринная система — посредник между миром лекарство рак организмом, управляет обменом веществ, скоростью восстановления клеток. Наш корреспондент задает вопросы Как человек реагирует на стресс, скажем, физический? Гипоталамус собирает информацию лекарство рак передает ее в гипофиз. Тот воздействует на надпочечники, которые вырабатывают кортикостероиды — они-то лекарство рак перестраивают углеводный обмен, настраивают организм на задачу выживания. Человек приспосабливается к тяжелой физической нагрузке. У насекомых работает тот же древний механизм: железы вырабатывают стероидные гормоны (это главная группа гормонов стресса), которые изменяют внутреннюю среду организма. Меня увлек образ единства механизмов адаптации у насекомых лекарство рак человека. И еще повезло: в начале 1990-х встретил профессора Жюля Хоффмана из Университета Луи Пастера в Страсбурге, одного из основателей современной иммунологии насекомых. Жюль предоставил мне возможность поработать в его лаборатории на современном оборудовании в компании классных специалистов. Может быть, тогда я впервые ощутил счастье экспериментатора, в распоряжении которого есть то, что нужно для нормальной работы. Механизмы мощные лекарство рак мягкие — В начале 90-х было не самое лучшее время для научных исследований. Государственное финансирование рухнуло окончательно, лекарство рак на энтузиазме лекарство рак старом оборудовании много не протянешь... Народ, помнится, толпами уходил из науки: кто в бизнес, кто в подсобное хозяйство... — Да, наша лаборатория “села на мель”, лекарство рак надо было найти выход из ситуации. Мы нашли выход в практику на основе тех наработок, которые к тому времени у нас были. Изучая механизмы эндокринной регуляции стресса (этим применительно к беспозвоночным в те годы почти никто не занимался), я заинтересовался смежной проблемой иммунитета. Как насекомые борются с бактериями, грибками, вирусами? Как они узнают лекарство рак нейтрализуют патогены? С одной стороны, это было научное любопытство (куда же без него?), лекарство рак с другой — прямой выход в медицину, в производство новых видов лекарственных препаратов. Защищаясь от тех же вирусов или бактерий, насекомые лекарство рак человек решают одну лекарство рак ту же задачу выживания. Но решают ее разными способами. Главное отличие состоит в том, что у насекомых нет системы приобретенного иммунитета, лекарство рак единственным оружием в борьбе с патогенами служат механизмы врожденного иммунитета, отшлифованные эволюцией с ювелирной точностью. Механизмы мощные (успешно борются с микробами даже в низких концентрациях) лекарство рак в то же время мягкие (клетки собственного организма они при этом не повреждают). — А почему все же насекомые? Понятно, что вам они ближе, но сейчас производится столько всяких антибиотиков... — Антибиотики сейчас производят из грибов лекарство рак немного из бактерий. Сегодня лекарства невероятно быстро обновляются, потому что большинство микроорганизмов быстро приспосабливаются к ним. А у насекомых огромный ресурс антибиотиков. В начале 80-х выделили первые антибиотики из насекомых, лекарство рак к началу 90-х они стали очень популярны. Сегодня известно не менее тысячи пептидных антибиотиков, которые синтезируются насекомыми. Н.А.Гордя изучает посев бактерий Когда у нас ухудшились условия, часть работ мы стали проводить в зарубежных научных центрах. Я много работал в лаборатории профессора Хоффмана, который к тому времени возглавил Институт молекулярной лекарство рак клеточной биологии в Страсбурге, сейчас он вице-президент Академии наук Франции. Там хорошая лаборатория, одна из сильнейших в мире. Их в то время интересовали главным образом молекулярные механизмы иммунитета к бактериальным лекарство рак грибковым инфекциям. Они в основном работали на мухах-дрозофилах, лекарство рак мы использовали широкий спектр видов, пытаясь понять закономерности, распределение лекарство рак эволюцию пептидных антибиотиков в различных группах насекомых. Наши французские коллеги сделали попытку коммерциализации своих научных разработок в области поиска новых антибиотиков, создали компанию «Энтомед», с которой наша лаборатория сотрудничала не один год. В то же время было понятно, что мы не можем просто тихо следовать по проторенной французами дорожке. Наш шанс — найти нечто действительно уникальное, что будет решать какую-то сложную, нерешенную доселе медицинскую проблему. В качестве объекта исследования мы выбрали хирургических личинок — личинок мух семейства каллифорид. Личинки знаменитые, еще во времена наполеоновских войн было замечено: многие солдаты на поле боя умирали от заражения крови, но они могли выжить, если в их ранах оказывались эти личинки. Хирург Пирогов активно использовал их во время Крымской войны, лекарство рак в Первую мировую эти личинки спасли от гибели тысячи солдат. В качестве направления главного удара я выбрал поиск веществ с антивирусной активностью, поскольку проблема лечения вирусных инфекций остается одной из самых острых в медицине. Выделенные из иммунизированных личинок экстракты мы вводили мышам, зараженным вирусом гриппа. И мыши выживали — даже при летальных дозах вируса. Дальнейшее было делом техники, в освоении которой нам сильно помог опыт работы с пептидными антибиотиками, лекарство рак помощь наших питерских коллег из Института цитологии РАН. Так мы нашли вещество, которое обладало антивирусным действием. Найти “магическую пулю” — Помню присказку: “Если грипп лечить, через неделю пройдет. А если не лечить, то дней через семь выздоровеешь...” — Примерно так. А нашу задачу тогда можно сформулировать так: найти способ, чтобы лечить то, что не лечится. Или, по выражению Пауля Эрлиха, одного из первооткрывателей синтетических лекарств, найти “магическую пулю”... Нужно было выбрать модель для исследования. На животных проверять все варианты невозможно: нам потребовались бы десятки тысяч мышей лекарство рак налаженное промышленное производство десятков килограммов вещества. Стали искать, через какое звено иммунная система защищает мышей от вирусов. Чтобы узнать механизм действия иммунитета, мы разбирали экстракт, состоящий из многих сотен индивидуальных веществ, на “кусочки” с помощью хроматографии лекарство рак проверяли биологическую активность каждого вещества. Нашли группу пептидов (мы их назвали аллофероны), которые активизируют основное звено врожденного антивирусного иммунитета – естественные киллеры — даже в очень низких концентрациях. Затем мы определили структуру этих пептидов, смогли их синтезировать. За три года решили эту задачу. Вирус гриппа человека вызывает у мышей пневмонию, от которой они погибают. Введение аллоферона позволяет спасти значительное число зараженных мышей. При этом неважно, какова форма вируса гриппа, А или В, у аллоферона широкий спектр действия. Потом были доклинические исследования с целью определить фармакологическую активность лекарство рак безопасность вещества, которое вызывает полезные изменения в организме лекарство рак не является токсичным. Следующим, самым дорогостоящим этапом работы, в котором принимали участие многие организации Москвы лекарство рак Санкт-Петербурга, были клинические испытания. Сконцентрировались на заболеваниях, вызываемых вирусом простого герпеса лекарство рак вирусом гепатита В. Вирус герпеса присутствует в организме практически каждого из нас. Иногда он проявляется как высыпания, которые называют “простудой на губах”. Но герпес вызывает лекарство рак более серьезные заболевания — например, вирусный энцефалит, который приводит к летальному исходу или инвалидности на всю жизнь. Особенно мучителен генитальный герпес. За изобретение в 70-е годы прошлого века ацикловира, препарата для лечения простого герпеса, была присуждена Нобелевская премия. Кто кого: вирусы или естественные киллеры? — Как действуют в организме естественные киллеры? — Естественные киллеры распознают ненормальные клетки, например, пораженные вирусом или раковые, лекарство рак уничтожают их. В том числе они могут распознавать лекарство рак клетки, пораженные новыми вирусами, с которыми организм прежде не сталкивался, лекарство рак против которых у него нет приобретенного иммунитета. Однако механизм распознавания клеток, пораженных вирусом герпеса, обычно работает плохо, так как жизненная стратегия вируса состоит в том, чтобы сделать клетку, в которую он проник, невидимой для естественных киллеров. Он захватывает нужные ему гены из хромосом человека, синтезирует лекарство рак транспортирует на поверхность клетки особые белки, чтобы имитировать здоровую клетку. Как же распознать больные клетки? Важен баланс процессов: вирус маскируется, лекарство рак иммунная система распознает их. И таким образом может сдерживать экспансию вируса в организме. Аллофероны сдвигают этот баланс в положительную сторону. Таким образом, они повышают антивирусный иммунитет лекарство рак активизируют естественных киллеров, помогают лейкоцитам синтезировать интерфероны. В течение нескольких лет были проведены клинические испытания препарата на основе аллоферона-1. Итог — зарегистрированный лекарственный препарат, созданный для лечения генитального герпеса (он поражает половые органы, 10-15% взрослого населения страдают от него) лекарство рак гепатита В. В качестве спонсора выступила южнокорейская компания. Мухи лекарство рак личинки В лаборатории энтомологии Наталия Александровна Гордя показывает нам в чашке Петри засев бактерий. Все дно стеклянной чашки в темных точечках, словно засижено мухами. Только два прозрачных пятнышка. То, что поменьше, — капнули антибиотик левомицетин, лекарство рак то, что побольше, — от капли экстракта хирургических личинок. Наглядно видно, что действие экстракта более эффективно, чем известного антибиотика. Кроме того, у любого антибиотика — одна конкретная мишень, поэтому к нему легко приспосабливаются бактерии лекарство рак вирусы. А у насекомых ученые смогли выделить порядка 15 антибиотиков, лекарство рак каждый поражает свою мишень. К такому “коктейлю” приспособиться очень трудно, почти невозможно. В чашке Петри видно, что эффективность экстракта личинок выше, чем у левомицетина. Мы прошли в другое помещение, где содержат мух лекарство рак выращивают личинок. Личинки живут в больших выдвижных ящиках-контейнерах металлического стола. Кормят их специальной питательной средой, разработанной в лаборатории, или просто мясом. В каждом ящике их 10-20 тысяч. Александр Павлович Несин демонстрирует нам хирургических личинок. Личинки светлые лекарство рак все время находятся в движении: ползают друг по другу, шевелятся. В одной чашечке — каллифора вицина, в другой — каллифора вомитория. Если присмотреться, эти два вида немного отличаются друг от друга. Но лекарство рак те, лекарство рак другие очень похожи на опарышей, которых рыбаки нанизывают на крючок. А мухи живут в прозрачных ящиках — как аквариумы, только занавешенные мешками из мелкой сетки. Нина Петровна Симоненко рассказала, что мухи живут около месяца, лекарство рак личинка вырастает за неделю. Мухи обычные черные, побольше, чем комнатные. Мухи двух видов — один привезли из Франции, другой – местный, питерский. Сюда, в лабораторию энтомологии БиНИИ, в начале сентября приезжала группа телевизионщиков из Австралии. Для канала “Дискавери” они сняли фильм о создаваемых здесь лекарственных препаратах из личинок насекомых. Сергей Иванович показывает нам маленькую баночку с надписью «Алломедин». Внутри прозрачный гель с противовирусным действием для лечения герпеса лекарство рак папиллом. Это препарат для защиты кожи от вирусных инфекций, созданный на основе изобретений университетских энтомологов. Санкт-петербургская компания “Аллофарм” выпускает алломедин с 2005 года. Аллофероны против герпеса лекарство рак папиллом — В онкологических заболеваниях 30% занимает рак вирусного происхождения, среди них — рак шейки матки, рак предстательной железы, которые до сих пор лечатся в основном хирургическими методами. А вирусы герпеса лекарство рак папилломы — главные онкогенные инфекции, — продолжает рассказ Сергей Иванович Черныш. — Поэтому очень важно отыскать пути лечения этих вирусных заболеваний. По данным Центра превентивной медицины НИИ онкологии им. проф. Н.И.Петрова, у 98% больных, которых лечили с помощью алломедина, вирус папилломы после завершения курса уже не выявляется, то есть люди становятся клинически здоровыми. В США 60% населения инфицировано вирусом папилломы, по России данных нет, но вряд ли картина лучше. Лечить папилломавирус нечем, в США проводится только обследование, постоянный мониторинг. Как только обнаружат онкогенный штамм, ставят больного на контроль. Следующий шаг — раковые клетки выжигают. У нас сплошного мониторинга нет, болезнь нередко обнаруживают тогда, когда пациент сам обратится — лекарство рак это происходит не на ранней стадии. А когда заболит, лечить уже сложно, потому что слишком поздно. Основная задача — не лечение, лекарство рак профилактика. Эта задача разрешимая, потому что диагностика вполне доступная: надо определить, есть ли вирус папилломы лекарство рак какой именно штамм. С этим могут справиться диагностические лаборатории, которых уже сегодня в Петербурге немало. Если онкогенный вирус вовремя обнаружен, то справиться с ним можно, как показывает опыт, при помощи алломедина. Проблема только в том, чтобы вести этот мониторинг постоянно лекарство рак среди всего населения. А кто ж у нас пойдет на обследование, пока гром не грянет? Американцы сделали ставку на вакцину, затратив много миллиардов долларов. Действительно, вакцины от вируса папилломы нашли, но только от 4 штаммов. А их больше ста!.. К тому же известно, что большинство населения уже инфицировано. Как их вакцинировать от сотни разных вирусов? Если человеку ввести десяток-другой вакцин, его здоровье от этого может даже ухудшиться... Препараты, выделенные из насекомых, дают путь выхода из тупика. Путь принципиально иной, не тот, каким шли прежде. Так что у нас есть шанс создать эффективное лекарство против вирусных форм рака. Лекарство против рака С помощью аллоферона удавалось подавить рост раковых опухолей у мышей. Аллоферон стимулирует естественных киллеров, они лучше распознают раковые клетки. Но механизм его действия зависит от количества пораженных клеток. Иммунная система может справляться с опухолевыми клетками до определенного уровня. Иммунная система — как милиция, лекарство рак пока “преступников” мало, она справляется. А если преступность организует банды, преступные сообщества, то милиция бессильна — нужно вводить регулярные войска, спецназ. Если раковая опухоль выросла, нужна химия, лучевая терапия, лекарство рак чтобы не возникали метастазы, остатки раковых клеток можно “добить” естественными киллерами, если вовремя простимулировать их аллофероном. Сейчас на стадии доклинических исследований находится новое поколение синтетических аллоферонов, противоопухолевая активность которых выше, чем у природного аллоферона. Ведутся переговоры с крупной отечественной фармацевтической компанией о проведении их клинических испытаний лекарство рак организации производства. Конечно, вакцина против опухоли — это голубая мечта (за рубежом гигантские деньги на это были потрачены, лекарство рак вакцина так лекарство рак не была создана). Но повысить распознаваемость раковых клеток мы можем. Особенно хорошо с этим справляются аллофероны нового поколения. Значит, есть шанс усилить действие вакцины лекарство рак совместными усилиями запустить каскад реакций противоопухолевого иммунитета. — Другими словами, вы можете создавать российские лекарства против рака? — Сегодня можно ответить: да. Более того: есть возможность создавать не только действующее вещество, но лекарство рак средства его доставки в очаг поражения, в опухоль. Недавно я разговаривал с профессором Александром Юрьевичем Билибиным, деканом химического факультета, о совместных работах по нанотехнологиям. Это одно из перспективных направлений, которое будет развиваться в рамках наукограда “Петергоф”. Но для нас-то наносома — это как ракета, которая через все барьеры доставит к месту действия “боеголовку” — аллоферон. Возможен лекарство рак другой вариант: создать лекарство, которое будет действовать через кожу. Этот вариант мы уже апробировали на примере алломедина. И получили очень хорошие результаты в отношении онкогенных вирусов. Если бы удалось пробить бюрократические барьеры лекарство рак справиться с главной болезнью российской науки – бедностью, то уже в ближайшие года два у нас в стране появились бы совершенно новые средства для профилактики лекарство рак лечения рака, которых пока нет нигде в мире. А что в будущем? Что мне нравится в рассказе Сергея Ивановича Черныша? Широкие горизонты, которые открывает эта область исследований. Другой кто-то, быть может, успокоился бы или занялся бы эсплуатацией достигнутого (лекарство есть, оно хорошо работает, что еще надо?..) А он уже мечтает даже не о следующем этапе, который близко лекарство рак хорошо виден, лекарство рак о дальних перспективах: — Пока медицина идет обычным путем: выделяют лекарственное вещество, иммуномодулятор, лекарство рак затем найденное — синтезируют. Но как синтезировать “букет” из 15 веществ (так происходит с антибиотиками у насекомых)?.. Принципиально возможен другой путь: из личинок берут гемолимфу, убирают все лишнее, балласт лекарство рак получают лекарство. Таким образом можно создать принципиально новый тип лекарственных препаратов — естественный, природный. Это будет новое поколение антибиотиков. В нем будет сохранена иная идеология, заложенная эволюцией... Но для того, чтобы лекарство было принято, необходимо пройти процедуру стандартизации, лекарство рак подобный биопродукт будет очень трудно стандартизовать — он находится не в струе развития современной медицины лекарство рак фармацевтики. В таких контейнерах живут хирургические личинки. Если смотреть на проблему широко, то можно увидеть: репродуктивный потенциал популяции ограничивают скрытые, хронические инфекции. Тихо лекарство рак незаметно распространяясь от человека к человеку, они ставят под свой контроль не только здоровье индивидуума, но лекарство рак способность сообщества в целом к воспроизводству. Вот где опасность! Здоровье нации объективно зависит от того, как мы справляемся с такими болезнями. Например, с бактериями, вызывающими урогенитальный (мочеполовой) хламидиоз (от него случается значительная часть выкидышей, но на него мало обращают внимания лекарство рак врачи, лекарство рак пациенты), с теми же вирусами герпеса, папилломы. Человечество научилось бороться со многими острыми инфекциями типа чумы, холеры, оспы. Но парадокс состоит в том, что, убивая многих, эти эпидемии никогда не уничтожали лекарство рак не могли уничтожить популяцию в целом уже хотя бы потому, что не могли в ней закрепиться. В случае хронических инфекций ситуация прямо противоположная. Редко убивая, они закрепляются в популяции навсегда, подтачивая ее изнутри постепенно лекарство рак методично, поколение за поколением. Единственное препятствие на этом пути – возможности нашей иммунной системы. Конечно, создание аллоферонов – лишь маленький шаг в борьбе с этой в полном смысле слова глобальной угрозой. Но похоже, что это шаг в правильном направлении, ведь аллофероны действуют на ключевое звено в защите от хронических вирусных инфекций – систему их распознавания лекарство рак уничтожения механизмами естественного иммунитета. Или возьмем переливание крови, к которому мы относимся как к обычной процедуре. Но вместе с чужой кровью пациент получает все вирусы, живущие в крови донора. Это то зло, с которым приходится мириться. Ведь людей без вирусов просто нет! Но в результате человек получает порцию нового для него вируса в самый неподходящий момент – во время операции, после тяжелой травмы, когда многие защитные реакции иммунной системы временно заблокированы (иначе они могут убить человека быстрее, чем сами вирусы). Кроме того, герпес лекарство рак папилломавирус — СПИД-индикаторные инфекции. Поэтому алломедин может применяться как часть комплексной терапии в период обострений у больных СПИДом… …Вы чувствуете, куда мы пришли? Начали с лечения привычного гриппа, лекарство рак добрались до онкологии лекарство рак СПИДа. И если судить по результатам, которых добились энтомологи, хочется верить: эти задачи тоже разрешимые. Не зря говорят, что энтомология — обширная наука. Среди энтомологов есть систематики, биохимики, генетики — все биологические науки применительно к одной группе организмов. И как оказалось, эта группа организмов очень близка к человеку. Вопросы задавал Евгений Голубев Фото Сергея Ушакова © Журнал «Санкт-Петербургский университет», 1995-2005 Дизайн лекарство рак сопровождение: Сергей Ушаков R="#D8D1CD">Подпись © Журнал «Санкт-Петербургский университет», 1995-2005 Дизайн лекарство рак сопровождение: Сергей Ушаков разделы автобетононасосы надпись кружок купить угольник управление ярославль лад миканитовые втулка узи тошиба хендэ соната сборщик долг ваза 2110 структурный штукатурка электро лаборатория sky link ваза 2115 измерительный комплекс к2-79 слименд лифт холодный штамповка фейрверк праздник пакет гриппер нужен фотограф телефонный обзвон аденома предстательный железа бегущий строка варочный поверхность hansa растворитель 646 доставка окон o2 optix braas стелаж электроинструмент metabo флагшток банерного флаг pki купить ломтерезку двухтарифные электросчетчик билет цдкж ленинградский вокзал билет купить пароварка тонировка стекол концепция совершенствование сбыта ваза 2115 гравировальный бур газонокосилка elmos архыз снегоход буран время архангельск кулер процессорный высокотемпературный электроизоляция кулер купля производственный комплекс теплогенераторы master организовать рассылка кэрролл дж. страна смеха время ярославль электропечь dimplex model lee rc три цвета: синий валерий билет предохранитель пкэ кулер тихий заказать обед бесплатный нард акриловый вкладыш мытье потолок изготовление краска мурано вытяжка фризер флагшток банерного флаг укв радиосвязь букмекерский контора шанс антиобледенительные система подбор эмаль архитектурный визуализация купить айсбест ларсен центр кулер комп сенсорный дисплей урок охота головка винторезный задний зеркало холодный обзвон крутой xxx видео витрина мороженый кислородный концентратор лак эмаль сервис альфа лаваль беседка изготовление презентация стенд купить nokia 8910 обед лечение папиллома сдача ielts ночной очки certification microsoft фактурный краска два цвет видеосъемка renu multiplus 355мл видеосъемка торжество бюро переводчик высокотемпературный электроизоляция эдас-934 аденома предст.ж-зы ziplock государственный герб бензопила импортный решетка оцинкованный учет данный автошкола любимый цвет лечение иглоукалыванием электромонтажный стол сушильный машина asko shell omala пежо 307 купить пк обед лак orly грунт шелковый ковры фасадный покрытие ведро шампанский электрокотел конкурентный анализ пвс neri karra кожгалантерея ночной очки крановый тележка грунт стяжка управление ярославль учиться танго стелажи iridium motorola 1с бюджетирование pki лак краска урок охота китайский махровый купить fifa 2006 билет задорнов кулер бесшумный здание лмк sony ericsson k790i купить паркетный лак врач-гинеколог холодильный централь купить видеокарту бензопила dolmar промышленый альпинизм корпоративный иностранный купить хлебопечку антенна одевание бахила покраска рчв масло форма асбест а7-450 фирменный цвет отбеливание ларсен центр купить мобильник кофе колониальный товар организация похорон вымпел бахила оптом изолента бак накопитель нард короткий долг рукавица полноцвет кружок отпуск конец долг книга кремль генерация кислорода 5440.13 (крышка) золотник 264-27-00 лечение щитовидный железа отбеливание холодильник уценка сглаз скраб-пилинг телевизионный антенна braas бордюр газовый заправка затенение витрина тонирование стеклопакетов mobil cut пп-пленка подбор холодильный камера 5440.14 (крышка) золотник 264-27-00 ферромолибден зеркало багуа курьерский почта kiev apartaments service фактурный краска штанга насосный vps vds услуга кострома soflens comfort лекарство рак